СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ ВВЕДЕНИЕ ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Методы построения QSAR-моделей 1.1.1. Множественная линейная регрессия 1.1.2. Проекции на скрытые переменные 1.1.3. Генетические алгоритмы 1.1.4. Самосогласованная регрессия 1.2.

Квантово–химическое (3–D QSAR) моделирование лиганд–рецепторного взаимодействия одного из блокаторов кальциевых каналов - нифедипина с активным. Изображение лиганд-рецепторного комплекса нифедипина с активным сайтом кальциевого рецептора (Chem-3D Pro, Cambridge Software).

Критерии качества зависимостей 1.3. Методы формирования обучающей и контрольной выборок 1.4. Область применимости QSAR-моделей 1.5. Основные типы дескрипторов, используемые в QSAR-моделировании 1.5.1. 2D дескрипторы 1.5.2. 3D дескрипторы ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1.

Методы 2.2.1. Дескрипторы атомных окрестностей 2.2.1.1. Многоуровневые атомные окрестности 2.2.1.2. Количественные атомные окрестности 2.2.2. Дескрипторы 'объема' и 'длины' молекулы 2.2.3. Методы преобразования дескрипторов атомных окрестностей 2.2.3.1.

Метод нечетких градаций 2.2.3.2. Преобразование с помощью квантилей 2.2.3.3. Преобразование с помощью полиномов Чебышева 2.2.4. Методы QSAR-моделирования, основанные на дескрипторах атомных 55 окрестностей 2.2.5. Метод оценки области применимости QSAR-модели ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ 3.1.

Прогноз количественных свойств органических соединений 3.1.1. Ингибиторы циклин-зависимой киназы 3.1.2. Ингибиторы дигидрофолат редуктазы 3.1.3. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента 3.1.4.

Ингибиторы цитохрома Р450 2А 3.1.5. Ингибиторы цитохрома Р450 2А 3.1.6. Соединения, действующие на альфа-2 адренорецепторы 3.1.7. Соединения, действующие на эстрогеновые рецепторы 3.1.8.

Соединения, проявляющие острую токсичность для Chlorella vulgaris 3.1.9. Соединения, проявляющие острую токсичность для Vibrio fischeri 3.1.10. Соединения, проявляющие острую токсичность для Tetrahymena pyriformis 3.2. Статистическое сравнение методов QSAR 3.3. Программа GUSAR 3.4. Проверка устойчивости прогноза количественных свойств органических 92 соединений 3.5.

Сравнение методов оценки области применимости QSAR-модели ГЛАВА 4. Проблема поиска химических веществ с определенной биологической активностью и другими заданными свойствами - одна из важнейших в био- и хемоинформатике. В современной химической науке уделяется значительное внимание разработке методов, позволяющих осуществлять априорную оценку свойств химических соединений исходя из структурной формулы, еще до их синтеза. Многие физико-химические свойства веществ удается рассчитать, используя как классические, так и квантовохимические подходы. Однако, существует целый ряд трудно формализуемых свойств, и прежде всего биологическая активность, вообще не поддающихся таким расчетам.

Методы анализа количественных взаимосвязей структура-активность (QSAR) широко применяются для поиска и конструирования лекарств, а также для оценки безопасности химических веществ. В основе QSAR лежит предположение, что свойства химического соединения определяются его структурой. Для описания структуры химического соединения в QSAR используют так называемые дескрипторы -разнообразные характеристики молекул вещества. Известно более 3000 дескрипторов, которые применяются для построения QSAR моделей 1, 2. Одной из проблем, активно исследуемых в данной области, является поиск оптимального набора дескрипторов, которые смогли бы описать взаимосвязь структура-активность для разнообразных видов биологической активности и других свойств органических соединений 1, 3. Использование разных дескрипторов, приводящих к различным моделям для одних и тех же веществ, порождает проблему выбора лучшей модели, что часто приводит к ее переобучению 4, 5.

Наряду с методами QSAR, основанными на структурных формулах химических соединений (2D QSAR), успешно применяются для поиска новых биологически активных молекул методы, использующие пространственное описание химических структур (3D QSAR) 6-8. Для этих методов необходимы данные о пространственной структуре лигандов, и их отличительной особенностью является то, что они учитывают стереоспецифичность лиганд-белкового взаимодействия. В то же время, для построения предсказательных моделей необходимо пространственное выравнивание молекул, которое часто бывает неоднозначным, а если сами лиганды гибкие, то необходимо проводить поиск наилучших конформаций молекул, что приводит к увеличению сложности вычислений, и результат также может быть неоднозначным 9, 10. Алгоритм построения модели является одним из важнейших компонентов QSAR. Изначально в QSAR доминирующим методом была обычная множественная линейная регрессия.

С ростом количества дескрипторов и с появлением проблемы их выбора стали использовать другие методы: проекция на скрытые переменные, искусственные нейронные сети, метод опорных векторов и пр. Эти методы имеют как преимущества, так и недостатки, например, для искусственных нейронных сетей хорошо известна проблема оптимальной остановки обучения, для метода опорных векторов необходим поиск оптимальных параметров 12, для других методов существует проблема выбора наилучшей модели 13. Наряду с QSAR-моделированием отдельных свойств химических соединений, все актуальней становится проблема одновременной оценки множества разнообразных свойств для больших массивов химических структур: проблема оценки ADME/T (абсорбция, распределение, метаболизм, выведение и токсичность) 14, 15, компьютерное предсказание действия лигандов па множество мишеней одновременно 16, предсказание побочных эффектов лекарств 17, 18. В то время, как качественное предсказание спектра биологической активности уже известно, и широко применяется 19, множественное количественное предсказание биологических активностей, фармакологических свойств и токсичности вывело бы на новый уровень количественный анализ взаимосвязей структура-активность органических соединений.

Эффективная реализация множественного прогноза требует использования универсальных дескрипторов единого типа, примером которых могут служить дескрипторы многоуровневых атомных окрестностей 20, 21. Цель и задачи исследования Цель диссертационной работы — разработка и валидация метода количественного прогноза биологической активности органических соединений на основе дескрипторов атомных окрестностей. Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи: 1. Исследовать применимость дескрипторов атомных окрестностей для описания органических соединений в задачах количественного анализа взаимосвязей структура-активность. Разработать эффективный алгоритм количественного прогноза биологической активности органических соединений на основе дескрипторов атомных окрестностей и реализовать его в виде компьютерной программы.

Сравнить точность и прогностическую способность предложенного алгоритма с другими методами количественного анализа взаимосвязей структура-активность для разных видов биологической активности. 101 выводы 1. Дескрипторы атомных окрестностей применимы для описания органических соединений в задачах количественного анализа взаимосвязей структура-активность. Разработаны и программно реализованы три алгоритма прогноза количественных свойств органических соединений: MNASCR использует MNA дескрипторы и преобразование с помощью нечетких градаций; qQNASCR использует QNA дескрипторы и преобразование с помощью квантилей и QNAChebSCR использует QNA дескрипторы и преобразование с помощью полиномов Чебышева.

Точность алгоритмов MNASCR и qQNASCR сопоставима с другими QSAR методами. Алгоритм на основе QNA дескрипторов, полиномов Чебышева и самосогласованной регрессии — наилучший из исследованных, его точность достоверно выше использованных для сравнения других известных QSAR методов. Он реализован в виде компьютерной программы GUSAR. СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ 1. Поройков В.В., Филимонов Д.А., Лагунин А.А., Глориозова Т.А., Рудик А.В., Степанчикова А.В., Акимов Д.В., Захаров А.В., Дмитриев А.В.

Компьютерная оценка спектра биологической активности химических соединений с целью минимизации рисков их применения в медицине. Москва, 2004. Захаров А.В., Лагунин А.А., Поройков В.В., Филимонов Д.А. Компьютерный поиск соединений, ингибирующих рост и развитие опухолевых клеток. Материалы XII Российского национального конгресса « Человек и лекарство».

Москва (Россия). Zakharov A.V., Lagunin А.А., Filimonov D.A., Poroikov V.V. Computer prediction of human carcinogenicity for chemical compounds according to the IARC classification. // -Ankara: CADD & D Society, 2005. Захаров А.В., Лагунин A.A., Филимонов Д.А., Поройков В.В. Новый метод количественного анализа взаимосвязей «структура - активность»: апробация на примере ингибиторов циклин-зависимой киназы. // Материалы Московской международной конференции « Биотехнология и медицина».

Москва (Россия). Захаров А.В., Лагунин А.А., Филимонов Д.А, Поройков В.В. Прогноз количественных свойств химических соединений на основе дескрипторов атомных окрестностей.

// Материалы XIII Российского национального конгресса « Человек и лекарство».Москва (Россия). Захаров А.В., Лагунин А.А., Филимонов Д.А., Поройков В.В. Количественный анализ взаимосвязи «структура-активность» ингибиторов циклин-зависимой киназы 1. // Биомедицинская химия. Lagunin A.A., Zakharov A.V., Filimonov D.A., Poroikov V.V. New approach for QSAR modeling of the acute toxicity. // The 12th International Workshop on Quantitative Structure - Activity Relationships in Environmental Toxicology (Euro QSAR 2006).

Paris (France). Zakharov A.V., Lagunin A.A., Filimonov D.A., Poroikov V.V.

Validation of support compounds set based approach for QSAR modelling. // The 3 rd International Conference «Genomics, Proteomics, Bioinformatics and Nanotechnologies for Medicine». Novosibirsk (Russia).-2006.-P. Захаров A.B., Филимонов Д.А., Лагунин A.A., Поройков В.В. Свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ GUSAR (General Unrestricted Structure Activity Relationships) № от 16 октября 2006 г., Москва, Федеральная служба по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам. Захаров А.В., Лагунин А.А., Филимонов Д.А., Поройков В.В. Прогноз количественных свойств химических соединений на основе QNA дескрипторов.

// Материалы XIV Российского национального конгресса « Человек и лекарство». Москва (Россия). Lagunin A.A., Zakharov A.V., Filimonov D.A., Poroikov V.V. A new approach to QSAR modelling of acute toxicity. // SAR and QSAR in Environmental Research. Zakharov A.V., Lagunin A.A., Filimonov D.A., Poroikov V.V. QSAR modelling of rat's carcinogenic toxicity.

4rd Internal Symp. «Computational Methods in Toxicology and Pharmacology Integrating Internet Resources (CMTPI-2007)». Moscow (Russia). Poroikov V.V., Filimonov D.A., Lagunin A.A., Gloriozova T.A., Zakharov A.V. PASS: identification of probable targets and mechanisms of toxicity.

// SAR and QSAR in Environmental Research. Zakharov A.V., Lagunin A.A., Filimonov D.A., Poroikov V.V. QSAR Modelling of acute toxicity in the Fathead Minnow. 3rd German conference on chemoinformatics. — Goslar (Germany).

Захаров A.B., Лагунин A.A., Филимонов Д.А., Поройков В.В. Прогноз количественных свойств органических соединений на основе QNA дескрипторов. // Материалы XV Российского национального конгресса « Человек и лекарство». Москва (Россия).

Zakharov A.V. QSAR modeling of antineoplastic activities using NIH Roadmap Data. Helmholtz-Russian-German Workshop on Systems Biology.

Moscow (Russia). Zakharov A.V., Lagunin A.A., Filimonov D.A., Poroikov V.V. QSAR modeling of antineoplastig activities using NIH roadmap data. 8th International Conference on Chemical Structures. Noordwijkerhout (the Netherlandes). Zakharov A.V., Lagunin A.A., Filimonov D.A., Poroikov V.V. GUSAR: new approach for multiple QSAR.

8th International Conference on Chemical Structures.Noordwijkerhout (the Netherlandes). Geronikaki A., Druzhilovsky D.S., Zakharov A.V., Poroikov V.V. Computer-aided prediction for medicinal chemistry via the Internet. // SAR and QSAR in Environmental Research. ЗАКЛЮЧЕНИЕ В диссертационной работе исследована возможность количественного предсказания биологической активности органических соединений на основе дескрипторов атомных окрестностей. Разработано три метода построения QSAR моделей, сравнительный анализ которых помог выявить универсальный метод QSAR моделирования (QNAChebSCR - использует QNA дескрипторы, преобразование с помощью полиномов Чебышева и самосогласованную регрессию), пригодный для количественного анализа взаимосвязей структура-активность различных типов биологической активности. Показано, что метод MNASCR (использует MNA дескрипторы, преобразование с помощью нечетких градаций и самосогласованную регрессию) пригоден для QSAR моделирования лиганд-белковых взаимодействий, а метод qQNASCR (использует QNA дескрипторы, преобразование с помощью квантилей и самосогласованную регрессию) пригоден для QSAR моделирования острой токсичности и взаимодействий с ферментами, метаболизирующими ксенобиотики.

Разработанные методы могут предсказывать количественные значения биологической активности химических соединений по их структурной формуле, и при этом не требуют использования информации о трехмерной структуре химического соединения и/или белка-мишени. Они основаны на одном типе дескрипторов и едином алгоритме, в отличие от классических методов QSAR. Точность разработанных методов была сопоставлена с широко применяемыми 3D и 2D QSAR методами на десяти разных выборках. Todeschini R., Consonni. Handbook of molecular descriptors. Wiley-VCH: Weinheim, 2000.

Olah M., Bologa С., Oprea T. An automated PLS search for biologically relevant QSAR descriptors. // J Comput Aided Mol Design. Nicholls A., MacCuish N., MacCuish J. Variable selection and model validation of 2D and 3D molecular descriptors.

Tetko I., Livingstone D., Luik A. Neural network studies.

Comparison of overfitting and overtraining. The trouble with QSAR (or how I learned to stop worrying and embrace fallacy).

Li A., Moro S., Forsyth N., Melman N., Ji X., Jacobson K. Synthesis, CoMFA Analysis, and Receptor Docking of 3,5-Diacyl-2,4-Dialkylpyridine Derivatives as Selective A3 Adenosine Receptor Antagonists. Korhonen L., Rahnasto M., Mahonen N., Wittekindt C., Poso A., Juvonen R., Raunio H. Predictive Three-Dimensional Quantitative Structure-Activity Relationship of Cytochrome P450 1A2 Inhibitors. 3D-QSAR in Drug Design. Theory, Methods and Applications.

ESCOM: Leiden, 1993. Raha K., Peters M., Wang В., Yu N. Wollacott A., Wcsterhoff L., Merz K. The role of quantum mechanics in structure-based drug design. // Drug Discov. Livingstone D., Salt D.

Molecular Similarity in Drug Design. Blackie Academic &Professional, 1995.

Hughes L., Palmer D., Nigsch F., Mitchell J. Why are some properties more difficult to predict than others? A study of QSPR models of solubility, melting point, and Log P. Golbraikh A., Tropsha A. Beware of q2.

// Journal of Molecular Graphics and Modelling. 269-276.i 13. Selick H., Beresford A., Tarbit M. The emerging importance of predictive ADME simulation in drug discovery.//Drug Discov. Tingjun H, Wang J., Zhang W., Xu X. ADME evaluation in drug discovery. Prediction of oral absorption by correlation and classification.

Kamenska V., Dourmishev L., Dourmishev A., Vasilev R., Mekenyan O. Quantitative structure-activity relationship modeling of dermatomyositis activity of drug chemicals. // Arzneimittelforschung. Shamovsky I., Connolly S., David L., Ivanova S., Norden В., Springthorpe В., Urbahns K. Overcoming undesirable HERG potency of chemokine receptor antagonists using baseline lipophilicity relationships. Poroikov V., Filimonov D., Borodina Yu., Lagunin A., Kos A.

Robustness of Biological Activity Spectra Predicting by Computer Program PASS for Noncongeneric Sets of Chemical Compounds. Filimonov D., Poroikov V., Borodina Yu., Gloriozova T. Chemical Similarity Assessment through multilevel neighborhoods of atoms: definition and comparison with the other descriptors. Филимонов Д., Поройков В. Прогноз спектра биологичской активности органических соединений. Wold S., Dunn W. Multivariate Quantitative Structure-Activity Relationships (QSAR): Condition for Their Applicability.

Craig L., Senese J., Duca D., Pan A., Hopfinger J., Tseng Y. 4D-Fingerprints, Universal QSAR and QSPR Descriptors.

Natarajan R., Basak S., Neumann T. Novel Approach for the Numerical Characterization of Molecular Chirality. Riicker C., Riicker G., Meringer M. Y-Randomization and its variants in QSPR7QSAR. Gramatica P., Pilutti P., Papa E. Approaches for externally validated QSAR modelling of Nitrated Polycyclic Aromatic Hydrocarbon mutagenicity. // SAR QSAR Environ.

Itskowitz P., Tropsha A. Kappa Nearest neighbors QSAR modeling as a variational problem: theory and applications. Dunn W., Wold S., Edlund U., Hellberg S. Multivariate structure-activity relationships between data from a battery of biological tests and an ensemble of structure descriptors: the PLS method. Yamashita F., Fujiwara S., Wanchana S., Hashida M. Quantitative structure/activity relationship modelling of pharmacokinetic properties using genetic algorithm-combined partial least squares method.

Li S., Fedorowicz A., Andrew M. A new descriptor selection scheme for SVM in unbalanced class problem: a case study using skin sensitisation dataset. // SAR QSAR Environ.

Deeb O., Hemmateenejad B. ANN-QSAR model of drug-binding to human serum albumin.

Mohajeri A., Hemmateenejad В., Mehdipour A., Miri R. Modeling calcium channel antagonistic activity of dihydropyridine derivatives using QTMS indices analyzed by GA-PLS and PC-GA-PLS. Hemmateenejad В., Safarpour M., Miri R., Taghavi F. Application of ab initio theory to QSAR study of 1,4-dihydropyridine-based calcium channel blockers using GA-MLR and PC-GA-ANN procedures. Линейный регрессионный анализ.

Москва: Мир, 1980. Филимонов Д., Акимов Д., Поройков В. Метод самосогласованной регрессии для количественного анализа связи структуры и свойств химических соединений. Derksen S., Keselman Н. Backward, forward and stepwise automated subset selection algorithms: frequency of obtaining authentic and noise variables. // British Journal of Mathematical and Statistical.

Gao H., Lajiness M., Van Drie J. Enhancement of binary QSAR analysis by a GA-based variable selection method. Wiese M., Schaper К. Application of neural networks in the QSAR analysis of percent effect biological data: comparison with adaptive least squares and nonlinear regression analysis.

// SAR QSAR Environ. The Analysis and Selection of Variables in Linear Regressionv. // Biometrics.

Prediction error and its estimation for subset-selected models. // Technometrics.

Wold S., Ruhe A., Wold H., Dunn III W. The Collinearity Problem in Linear Regression, the Partial Least Squares (PLS) Approach to Generalized Inverses. // SIAM Journal of Science Statistics and Computer. Benjamini Y., Hochberg Y. Controlling the false discovery rate: a practical and powerful approach to multiple testing. // Journal of the Royal Statistical Society. Wold S., Martens H., Wold H.

The multivariate calibration problem in chemistry solved by the PLS method. // Lecture Notes Math. Ducrot P., Legraverend M., Grierson D. 3D-QSAR CoMFA on cyclin-dependent kinase inhibitors. Kulkarni S., Patel M., Talele T. CoMFA and HQSAR studies on 6,7-dimethoxy-4-pyrrolidylquinazoline derivatives as phosphodiesterase!OA inhibitors. Roy К., Roy P.

Exploring QSARs for binding affinity of azoles with CYP2B and CYP3A enzymes using GFA and G/PLS techniques. Sagrado S., Cronin M. Application of the modelling power approach to variable subset selection for GA-PLS QSAR models. Edraki N., Hemmateenejad В., Miri R., Khoshneviszade M. QSAR study of Phenoxypyrimidine Derivatives as Potent Inhibitors of p38 Kinase using different chemometric tools.

Barricelli N. Symbiogenetic evolution processes realized by artificial methods. Schwefel Hans-Paul. Numerical optimization of computer models. Herrera F., Lozano M., Verdegay J. Applying genetic algorithms in fuzzy optimization problems. // Fuzzy Systems & Artificial Intelligence Reports and Letters.

Hasegawa K., Miyashita Y., Funatsu K. GA strategy for variable selection in QSAR studies: GA-based PLS analysis of calcium channel antagonists. An Introduction to Genetic Algorithms.

MIT Press, 1996. Genetic algorithms: principles of natural selection applied to computation. Massart D., Vandeginste В., Buydens L., De Jong S., Lewi P., Smeyers-Verbeke J. Handbook of Chemometrics and Qualimetrics: Part A.

Elsevier Science, 1997. QSAR: Hansch Analysis and Related Approaches. Methods and Principles.VCH: Weinheim, 1993. Estimating the Error Rate of a Prediction Rule: Improvement on Cross-Validation. // Journal of American Statistical Association.

Papa E., Villa F., Gramatica P. Statistically Validated QSARs, Based on Theoretical Descriptors, for Modeling Aquatic Toxicity of Organic Chemicals in Pimephales promelas (Fathead Minnow). Boggia R., Forina M., Fossa P., Mosti L. Chemometric Study and Validation Strategies in the Structure-Activity Relationship of New Cardiotonic Agents.

// Quantitative Structure-Activity Relationships. Cruciani G., Baroni M., Clementi S., Costantino G., Riganelli D., Skagerberg B. Predictive Ability of Regression Models. Part I: Standard Deviation of Prediction Errors (SDEP).

// Journal of Chemometrics. Hewitt M., Cronin M., Madden J., Rowe P., Johnson C., Obi A., Enoch S. Consensus QSAR Models: Do the Benefits Outweigh the Complexity?

Golbraikh A., Shen M., Xiao Z., Xiao Y., Lee K., Tropsha A. Rational selection of training and test sets for the development of validated QSAR models. // J Comput Aided Mol Des. Jeffrey J., Lee A., Donald F. A Comparison of Methods for Modeling Quantitative Structure-Activity Relationships.

Kuz'min V.E., Artemenko A.G., Muratov E.N. Hierarchical QSAR technology based on the Simplex representation of molecular structure. Wu W., Walczak В., Massart D., Heuerding S., Erni F., Last I., Prebble K. Artificial neural networks in classification of NIR spectral data: Design of the training set. // Chemometr.

Yasri A., Hartsough D. Toward an optimal procedure for variable selection and QSAR model building. Tropsha A., Gramatica P., Gombar V. The Importance of being earnest: validation is the absolute essential for successful application and interpretation of QSPR models.

// QSAR Comb. Stanforth R., Kolossov E., Mirkin B.

A Measure of Domain of Applicability for QSAR Modelling Based on Intelligent K-Means Clustering. // QSAR Comb. Lindberg W., Persson J., Wold S. Partial Least Squares Method for Spectrofluorimetric Analysis of Mixtures of Humic Acid and Ligninsulfonate. Zheng W., Tropsha A. Novel Variable Selection Quantitative Structre-Property Relationship Approach Based on the k-Nearest-Neighbor Principle. Handbook of Chemoinformatics.

WILEY-VCH Verlag GmbH & Co., 2003. Chen X., Reynolds C. Performance of similarity measures in 2D fragment-based similarity searching: comparison of structural descriptors and similarity coefficients. Eckert H., Bajorath J. Exploring peptide-likeness of active molecules using 2D fingerprint methods.

Sciabola S., Morao I., de Groot M. Pharmacophoric fingerprint method (TOPP) for 3D-QSAR modeling: application to CYP2D6 metabolic stability. Similarity-based virtual screening using 2D fingerprints. Eckert H., Bajorath J.

Design and evaluation of a novel class-directed 2D fingerprint to search for structurally diverse active compounds. James C., Weininger D. Daylight Theory Manual. Daylight Chemical Information Systems Inc., 1995. Kulkarni S., Patel M., Talele T. CoMFA and HQSAR studies on 6,7-dimethoxy-4-pyrrolidylquinazoline derivatives as phosphodiesterase 10A inhibitors.

Myung P., Sung N. 2D-QSAR and HQSAR of the inhibition of calcineurin-NFAT signaling by blocking protein-protein interaction with N-(4-oxo-l(4H)-naphthalenylidene) benzenesulfonamide analogues. Moda Т., Montanari C., Andricopulo A. Hologram QSAR model for the prediction of human oral bioavailability. Todeschini R., Consonni V., Mauri A., Pavan M. DRAGON Software for the Calculation of Molecular Descriptors ver.

5.2 for Windows. Milan: Talete S.r.l., 2005. Katritzky R., Karelson M., Maran U., Wang Y. QSPR and QSAR Models Derived Using Large Molecular Descriptor Spaces.

A Review of CODESSA Applications. Lipinski C., Lombardo F., Dominy В., Feeney P.

Experimental and omputational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. // Advanced drug delivery reviews. Prediction of the brain-blood distribution of a large set of rugs from structurally derived descriptors using partial least-squares (PLS) modeling. Filz O., Lagunin A., Filimonov D., Poroikov V. Computer-aided prediction of QT-prolongation. // SAR QSAR Environ.

Gasteiger J., Marsali M. Iterative partial equalization of orbital electronegativity—a rapid access to atomic charges.

// Tetrahedron. Hopfinger A.J. Conformational Properties of Macromolecules. New York: Academic Press, 1973.

Osmialowski K., Halkiewicz J., Kaliszan R. Quantum chemical parameters in correlation analysis of gas-liquid chromatographic retention indices of amines II. Topological electronic index. Oliferenko A., Krylenko P., Palyulin V., Zefirov N. A new scheme for electronegativity equalization as a source of electronic descriptors: application to chemical reactivity. // SAR QSAR Environ.

Leo A., Hanseh C., Elkins D. Partition coefficients and their uses. Molecular lipophilicity calculations of chemically heterogeneous chemicals and drugs on the basis of structural similarity and physicochemical parameters.

// SAR QSAR Environ. Marsali M., Gasteiger J.

Charge distribution from molecular topology and orbital and p orbital electronegativity. // Croatica Chemica. Physicochemical descriptors in property-based drug design. Spasov В., Hall L.H. Modeling dipeptides as ACE inhibitors and bitter-tasting compounds by means of E-state structure-information representation. Mukherjee S., Mukheijee A., Saha A.

QSAR studies with E-state index: predicting pharmacophore signals for estrogen receptor binding affinity of triphenylacrylonitriles. Nikolic S., Milicevic A., Trinajstic N., Juric A. On use of the variable Zagreb vM2 index in QSPR: boiling points of benzenoid hydrocarbons. // Molecules.

Palyulin V., Radchenko E., Zefirov N. Molecular Field Topology Analysis Method in QSAR Studies of Organic Compounds.

Schultz H., Schultz Т. Topological organic chemistry. Whole-molecule Schultz topological indices of alkanes. Gutman I., Linert W., Lukovits I., Tomovic Z. The multiplicative version of the Wiener index.

Yang F., Wang Z., Huang Y. Modification of the Wiener index 4. Li X., Li Z., Ни M. A novel set of Wiener indices. Chakraborty S., Sengupta C., Roy K. Exploring QSAR with E-state index: selectivity requirements for COX-2 versus COX-1 binding of terphenyl methyl sulfones and sulfonamides. Roy K., Leonard J.

QSAR modeling of HIV-1 reverse transcriptase inhibitor 2-amino-6-arylsulfonylbenzonitriles and congeners using molecular connectivity and E-state parameters. Moreau G., Broto P. The autocorrelation of a topological structure: A new molecular descriptor. Notes on continuous stochastic phenomena. // Biometrika.

Gupta M., Prabhakar Y. Topological descriptors in modeling the antimalarial activity of 4-(3',5'- disubstituted anilino)quinolines. Prabhakar Y., Rawal R., Gupta M., Solomon V., Katti S. Topological descriptors in modeling the HIV inhibitory activity of 2-aryl-3-pyridyl-thiazolidin-4-ones. // Combinatorial chemistry & high throughput screening. Kim H., Cho Y., Koh H., Kong J., No К., Рае A. Classification of dopamine antagonists using functional feature hypothesis and topological descriptors.

// Bioorganic & medicinal chemistry. Vasanthanathan P., Lakshmi M., Babu M., Kaskhedikar S. Classical QSAR study on chromene derivatives as lanosterol 14alpha- demethylase inhibitor: a non azole antifungal target. How the parts organize in the whole? A top-down view of molecular descriptors and properties for QSAR and drug design. Raevsky O.A., Skvortsov V.S.

Quantifying hydrogen bonding in QSAR and molecular modeling. // SAR QSAR Environ. Katritzky R., Mu L., Lobanov V., Karelson M. Correlation of boiling points with molecular structure. A training set of 298 diverse organics and a test set of 9 simple inorganics. Sivakumar P., Doble M.

Quantitative structure-activity relationships for commercially available inhibitors of COX-2. Hemmateenejad В., Miri R., Niroomand U., Foroumadi A., Shafiee A. A mechanistic QSAR study on the leishmanicidal activity of some 5-substituted-l,3,4-thiadiazole derivatives. Mazzatorta P., Smiesko M., Piparo E., Benfenati E. QSAR model for predicting pesticide aquatic toxicity.

Application of the Pople-Snatry-Segal complete neglect of differential overlap method to some hydrocarbons and their cations. Pople J., Beveridge D.

Approximate Molecular Orbital Theory. New York: McGraw-Hill, 1970. Heritage T.W., Ferguson A.M., Turner D.B., Willett P. 3D QSAR in Drug Design.Dordrecht: Kluwer/ESCOM, 1998.

Yan C., Chen J., Huang L., Ding G., Huang X. Linear free energy relationships on rate constants for the gas-phase reactions of hydroxyl radicals with PAHs and PCDD/Fs. // Chemosphere.

Sybyl 6.3 ed, SYBYL molecular modeling software. Louis: Tripos Associates Ltd., USA. Cramer R., Patterson D., Bunce D. Comparative molecular field analysis (CoMFA).

Effect of shape on binding of steroids to carrier proteins. Cruciani G., Watson K.

Comparative molecular field analysis using GRID force-field and GOLPE variable selection methods in a study of inhibitors of glycogen phosphorylase b. David A., Thompson N. Doman D., Thorner A., Bodkin M. 3D QSAR Methods: Phase and Catalyst Compared. Lin Z., Long H., Bo Z., Wang Y., Wu Y.

New descriptors of amino acids and their application to peptide QSAR study. Quantum-chemical foundations of the topological substructural molecular design. Shen M., Beguin C., Golbraikh A., Stables J., Kohn H., Tropsha A. Application of Predictive QSAR Models to Database Mining: Identification and Experimental Validation of Novel Anticonvulsant Compounds.

Kerns E., Li D. Pharmaceutical profiling in drug discovery. // Drug Discovery Today. Huisinga W., Telgmann R., Wulkow M.

The virtual laboratory approach to pharmacokinetics: design principles and concepts. // Drug Discovery Today. PK/PD modelling and simulations: utility in drug development. // Drug Discovery Today. Poso A., Gynther J., Juvonen R.

A comparative molecular field analysis of cytochrome P450 2A5 and 2A6 inhibitors. Netzeva Т., Dearden J., Edwards R., Worgan A., Cronin M. QSAR analysis of the toxicity of aromatic compounds to Chlorella vulgaris in a novel short-term assay. Cronin M., Aptula A., Duffy J., Netzeva Т., Rowe P., Valkova I., Schultz T.

Comparative assessment of methods to develop QSARs for the prediction of the toxicity of phenols to Tetrahymena pyriformis. // Chemosphere. Forces in Molecules. // Physical Review. Zakharov A.V., Lagunin A.A., Filimonov D.A., Poroikov V.V.

Computer prediction of human carcinogenicity for chemical compounds according to the IARC classification.Ankara: С ADD & D Society, 2005. Lagunin A.A., Zakharov A.V., Filimonov D.A., Poroikov V.V. A new approach to QSAR modelling of acute toxicity.

// SAR and QSAR in Environmental Research. Захаров A.B., Лагунин А.А., Филимонов Д.А., Поройков В.В. Количественный анализ взаимосвязи «структура-активность» ингибиторов циклин-зависимой киназы 1. // Биомедицинская химия.

Added to cart В программе ISIDA/QSPR используются субструктурные молекулярные фрагменты (SMF) и многомерный линейный регрессионный анализ (MLR) для QSPR и QSAR моделирования и предсказания физических, химических и биологических свойств. The ISIDA/QSPR program realizes Multiple Linear Regression Analysis (MLR) and Substructural Molecular Fragments (SMF) for QSPR and QSAR modelling and prediction of physical, chemical and biological properties. В качестве исходных данных в ISIDA/QSPR служат известные экспериментальные величины моделируемого свойства для ряда соединений обучающего набора данных. Субструктурные молекулярные фрагменты как подграфы молекулярных графов соединений применяются в качестве дескрипторов (независимых переменных) в QSPR моделях. Как правило, применяются кратчайшие топологические пути. Кратность фрагмента в соединении — величина дескриптора. Дескрипторы вычисляются исключительно из данных о структурной (2D) формуле соединения.

Привлекается оригинальная комбинированная пошаговая техника увеличения и уменьшения числа SMF дескрипторов в модели для выбора переменных из их исходного множества, обеспечивающих наилучшее предсказание свойства. ISIDA/QSPR генерирует множество устойчивых MLR моделей, каждая их которых соответствует применяемому типу SMF дескрипторов и методам ступенчатого отбора переменных. Для надежного предсказания свойств используется консенсус модель. Консенсус модель объединяет предсказания множества индивидуальных моделей. Программа рассчитывает свойство как арифметическое среднее величин, вычисленных с помощью наиболее устойчивых индивидуальных моделей, исключая выпадающие величины и применяя методы по оценке области применимости каждой индивидуальной модели.

Программа ISIDA/QSPR является частью проекта ISIDA. Проект ISIDA — совместный проект между проф. А. Варнеком (Лабораторией химической информатики, UMR 7177 CNRS, Universite de Strasbourg, 4, rue B.Pascal, Strasbourg, 67000, France) и д.х.н. в.н.с. Соловьевым В.П. (Лаборатория новых физико-химических проблем, зав. Академик Цивадзе А.Ю., Институт физической химии и электрохимии, РАН, 119991 Москва, Ленинский пр., 31а). Программа ISIDA/QSPR включает:.

Редактор EdiSDF, предназначенный для визуализации и редактирования файлов, содержащих химические 2D и 3D формулы в формате Structure-Data Files (SDF). Входные данные для программы ISIDA/QSPR представлены файлами SDF. Программу FMF для предсказания физических, химических и биологических свойств с использованием готовых моделей ISIDA/QSPR. Модуль MolFrag для анализа субструктурных молекулярных фрагментов (SMF) и их вкладов. Использование ISIDA/QSPR Распаковать архив содержащий директорию ISIDAQSPR. Для Windows 7 и Windows Vista строго рекомендуется размещать директорию ISIDAQSPR не на системном диске. Программа не требует инсталляции.

Файл помощи ISIDAQSPRManual.doc находится в директории ISIDAQSPR. As initial data, ISIDA/QSPR uses known experimental values of modelling property for training set of chemical compounds. Substructural molecular fragments as subgraphs of molecular graphs of the compounds are descriptors (independent variables) in QSPR models.

As a rule, shortest topological paths are applied. A fragment occurrence is a descriptor value. The descriptors are derived solely from 2D chemical structures. Original combined forward and backward stepwise techniques are applied for selections of the most pertinent variables from initial pools of the SMF descriptors. ISIDA/QSPR generates many MLR models; each of them corresponds to applied type of the SMF descriptors and the stepwise techniques. For reliable predictions of the properties, a consensus model is used.

The consensus model combines the predictions issued from many individual models. The program computes the property as an arithmetic mean of values obtained with a collection of selected on training stage individual models excluding those leading to outlying values, and taking into account an applicability domain of each individual model.

The ISIDA/QSPR program is a part of the ISIDA project. ISIDA is a collaborative project between the Laboratory of Chemoinformatics by Prof. Alexandre Varnek (Laboratoire d’Infochimie, UMR 7177 CNRS, Universite de Strasbourg, 4, rue B.Pascal, Strasbourg, 67000, France) and Dr.

Vitaly Solov’ev (Institute of Physical Chemistry and Electrochemistry, Russian Academy of Sciences, Leninskiy prospect, 31a, 119991, Moscow, Russian Federation). ISIDA/QSPR includes:.

The EdiSDF editor for visualization and edition of Structure-Data Files (SDF) of chemical 2D and 3D formulae. SDF is data input format for the ISIDA/QSPR program. The FMF program for predictions of physical, chemical and biological properties using developed ISIDA/QSPR models. The MolFrag tools for the analysis of substructural molecular fragments (SMF) and their contributions.

Using ISIDA/QSPR Unpack the archive containing the directory of the ISIDAQSPR program. For Windows 7 and Windows Vista, it is strongly recommended to use of non-system disk for the ISIDAQSPR directory. See ISIDAQSPRManual.doc as help file inside the ISIDAQSPR directory. Solov’ev V., Sukhno I., Buzko V., Polushin A., Marcou G., Tsivadze A.,. Chem., 2011, DOI 10.1007/s10847-011-9978-6. Solov’ev V., Oprisiu I., Marcou G., Varnek A. Quantitative StructureProperty Relationship (QSPR) Modeling of Normal Boiling Point Temperature and Composition of Binary Azeotropes.

Res., 2011, 50, No. 24, pp 7. Varnek A., Solov’ev V. Quantitative Structure-Property Relationships in solvent extraction and complexation of metals. In Book: Ion Exchange and Solvent Extraction, A Series of Advances. A. K. Sengupta and B. A. Moyer, Eds., CRC Press, Taylor and Francis Group: Boca Raton, 2009, 679 pp. Solov’ev, V. P.; Varnek, A. A.; Wipff, G. Modelling of Ion Complexation and Extraction Using Substructural Molecular Fragments. Sci., 2000, 40, P.

Varnek, A. A.; Wipff, G.; Solov’ev, V. P. Towards an Information System on Solvent Extraction. J. Solvent Extr. Exch., 2001, 19, No. 5, P.791-837. Varnek, A. A.; Wipff, G.; Solov’ev, V. P., Solotnov A.F.

Assessment of The Macrocyclic Effect for The Complexation of Crown-Ethers with Alkali Cations Using the Substructural Molecular Fragments Method. Sci., 2002, 42, No. 4, P. Solov’ev, V. P.; Varnek, A. Anti-HIV Activity of HEPT, TIBO and Cyclic Urea Derivatives: Structure-Property Studies, Focused Combinatorial Library Generation and Hits Selection Using Substructural Molecular Fragments Method. Sci., 2003, 43, No. 5, P. Katritzky, A.R.; Fara, D.C.; Yang, H.; Karelson, M.; Suzuki, T.; Solov’ev, V.P.; Varnek A. Quantitative Structure-Property Relationship Modeling of?-Cyclodextrin Complexation Free Energies.

Sci. 2004, 44, No. 2, 529-541. Varnek, A.; Fourches, D.; Solov’ev, V. P.; Baulin, V. E.; Turanov, A. N.; Karandashev, V. K.; Fara, D.; Katritzky, A. R. «In Silico» Design of New Uranyl Extractants Based on Phosphoryl-Containing Podands: QSPR Studies, Generation and Screening of Virtual Combinatorial Library and Experimental Tests. Sci., 2004, 44, No. 4, 1365-1382. Solov’ev, V. P.; Varnek, A. A. Structure-Property Modeling of Metal Binders Using Molecular Fragments. Bull., Internat.

(in Russ.: Izv. Khim., 2004, No. 7, pp. 1380-1391) 2004, 53, 1434-1445. Varnek, A.; Solov’ev, V. P. «In Silico» Design of Potential Anti-HIV Actives Using Fragment Descriptors. Combinatorial Chem. High Throughput Screening, 2005, 8, No. 5, 403-416.

Varnek, A.; Fourches, D.; Hoonakker, F.; Solov’ev, V. P. Substructural fragments: an universal language to encode reactions, molecular and supramolecular structures. J. Computer-Aided Mol. Design, 2005, 19, 693-703. Katritzky, A. R.; Kuanar, M.; Fara, D. C.; Karelson, M.; Acree, W. E. Jr.; Solov’ev, V. P.; Varnek, A.

QSAR modeling of blood:air and tissue:air partition coefficients using theoretical descriptors. Chem.,2005, 13, 6450-6463. Tetko, I. V.; Solov’ev, V. P.; Antonov, A. V.; Yao, X.; Doucet, J. P. Fan, B.; Hoonakker, F.; Fourches, D.; Jost, P.; Lachiche, N.; Varnek, A. Benchmarking of Linear and Nonlinear Approaches for Quantitative Structure-Property Relationship Studies of Metal Complexation with Ionophores.

Model., 2006, 46, No. 2, 808-819. Katritzky, A. R.; Dobchev, D. A.; Fara, D. C.; Hur, E.; Tamm, K.; Kurunczi, L.; Karelson, M.; Varnek, A.; Solov’ev, V. P. Skin Permeation Rate as a Function of Chemical Structure.

Chem., 2006, 49, No. 11, 3305-3314. Katritzky, A. R.; Kuanar, M.; Slavov, S.; Dobchev, D. A.; Fara, D. C.; Karelson, M.; William, E.; Acree, W. E. Jr.; Solov’ev, V. P.; Varnek, A. Correlation of Blood — Brain Penetration Using Structural Descriptors. Chem., 2006, 14, No. 14, 4888-4917. Solov’ev, V. P.; Kireeva, N. V.; Tsivadze, A. Yu.; Varnek, A. A. Structure-Property Modeling of the Complexation of Strontium with Organic Ligands in Water. Khimii (Rus.), 2006, 47, No. 2, 303-317. Varnek, A.; Fourches, D.; Sieffert, N.; Solov’ev, V. P.; Hill, C.; Lecomte, M. QSPR Modeling of the AmIII / EuIII Separation Factor: How Far Can We Predict?

Ion Exch., 2007, 25, No. 1, P. Varnek, A.; Kireeva, N.; Tetko, I. V.; Baskin, I. I.; Solov’ev, V. P. Exhaustive QSPR Studies of Large Diverse Set of Ionic Liquids: How Accurately Can We Predict the Melting Point? Model., 2007, 47, No. 3, P.

Horvath D., Bonachera F., Solov’ev V., Gaudin C., Varnek A. Stochastic versus Stepwise Strategies for Quantitative Structure — Activity Relationship Generations. — How Much Effort May the Mining for Successful QSAR Models Take? Model., 2007, 47, No. 3, P.

Varnek A.; Fourches D.; Solov’ev V.; Klimchuk O.; Ouadi A.; Billard I. Successful «In Silico» Design of New Efficient Uranyl Binders. Ion Exch., 2007, 25, No. 4, P. Varnek A., Fourches D., Horvath D., Klimchuk O., Gaudin С., Vayer P., Solov’ev V., Hoonakker F., Tetko I. V., Marcou G.

ISIDA — Platform for Virtual Screening Based on Fragment and Pharmacophoric Descriptors. Computer-Aided Drug Design, 2008, 4, No. 3, P. Varnek A., Fourches D., Kireeva N., Klimchuk O., Marcou G., Tsivadze A., Solov’ev V. Computer-Aided Design of New Metal Binders. Acta, 2008, 96, P.